科創(chuàng)十年·出彩北京丨李文輝：找到病毒性肝炎的克星
近日，北京市科委、中關(guān)村管委會(huì)政務(wù)新媒體平臺(tái)推出“科創(chuàng)十年·出彩北京”專欄，進(jìn)行系列主題報(bào)道和人物報(bào)道，集中展現(xiàn)北京國際科技創(chuàng)新中心牢記囑托、接續(xù)奮斗的生動(dòng)實(shí)踐，以及向更高水平邁進(jìn)，早日建成世界主要科學(xué)中心和創(chuàng)新高地的信心和決心。
我們?yōu)榇蠹規(guī)淼谄咂独钗妮x：找到病毒性肝炎的克星》。
2024年農(nóng)歷新年剛過，李文輝一如既往的忙碌，尤其是他和團(tuán)隊(duì)研發(fā)的原創(chuàng)型乙肝、丁肝候選藥物HH-003正進(jìn)入關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)階段，有很多事情要處理。
這款新藥被李文輝寄予厚望?！翱赡苁钱?dāng)前或未來一段時(shí)間內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的領(lǐng)先藥物，一旦上市，有望造福眾多患者?！彼f。
在國際上首次發(fā)現(xiàn)乙肝、丁肝病毒受體
作為享譽(yù)世界的病毒學(xué)家，李文輝現(xiàn)在是北京生命科學(xué)研究所（以下簡稱“北生所”）資深研究員，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授。2001年，李文輝在協(xié)和醫(yī)科大學(xué)獲博士學(xué)位，隨后赴美國哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，先后從事艾滋病和非典（SARS）病毒研究，并在那里做了講師。
彼時(shí)，王曉東院士在國內(nèi)一手創(chuàng)辦的新型科研機(jī)構(gòu)北生所正聲名鵲起。自由的研究方向、良好的科研氛圍、充裕的資金支持、有卓越遠(yuǎn)見與號(hào)召力的領(lǐng)頭人……這些條件吸引了很多在國外任職的科學(xué)家回國，到北生所從事科研工作。
這當(dāng)然也引起了李文輝的興趣。李文輝希望從事對人類健康有重大影響的肝炎病毒研究，而在中國，僅乙肝病毒感染者就有近億人。2007年，在王曉東院士的邀請之下，再加上自己的科研興趣，李文輝回國加入了北生所，從事自己喜愛的肝炎病毒研究?！拔疫@樣選擇，也是想做重要的、有價(jià)值的事情?！崩钗妮x說道。
到北生所后，李文輝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)把科研重點(diǎn)放在了尋找乙肝及丁肝病毒的受體上。所謂“受體”，是指宿主細(xì)胞表面的某個(gè)分子，病毒只有先和其結(jié)合，才能進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)。找到乙肝病毒受體，是深入研究病毒感染機(jī)制和開發(fā)治療藥物的關(guān)鍵一步。在這個(gè)領(lǐng)域，自上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒以來，國際上很多科學(xué)家都付出過艱辛的努力，但一直沒什么大的突破。李文輝不信這個(gè)邪，他就是想要做前輩們做了但沒做成的事。他認(rèn)為，“科學(xué)上的重大發(fā)現(xiàn)，很多都是經(jīng)過一代甚至幾代科學(xué)家探索才完成。如果我們竭盡全力，哪怕不成功，也不會(huì)后悔?！?/p>
在這樣的堅(jiān)持之下，他和團(tuán)隊(duì)成員從最基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)材料和方法開始，一步步地摸索前進(jìn)，在經(jīng)歷了一次次的失敗之后，終于在2012年迎來了曙光，他們最終確認(rèn)發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒和丁型肝炎病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的功能性受體——鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）。2012年11月，相關(guān)成果在線發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《eLife》上，得到國際同行的高度認(rèn)可。也是因?yàn)檫@項(xiàng)研究，李文輝獲得2021年巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)。
將研究成果轉(zhuǎn)化為肝炎治療藥物
李文輝的科學(xué)研究成果在現(xiàn)實(shí)中也有巨大的應(yīng)用前景。對于在乙肝、丁肝病毒方面的研究成果，他有著明確的想法，那就是盡快把它轉(zhuǎn)化為能治療乙肝、丁肝的藥物。他說，“目前用于乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，而丁肝更是缺乏好的藥物，必須開發(fā)新藥。”
李文輝在找到NTCP受體后，一邊帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深入研究乙肝慢性感染機(jī)制，一邊與研究抗體藥物的妻子隋建華合作，根據(jù)已有研究成果開發(fā)治療乙肝、丁肝的創(chuàng)新藥物。他們還在北京市科委、中關(guān)村管委會(huì)的積極支持下，于2015年成立了華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰?，全力開發(fā)治療乙肝、丁肝等病毒性肝炎的新藥。
經(jīng)過數(shù)年攻關(guān)，他們研發(fā)的原創(chuàng)性抗體藥物HH-003嶄露頭角。該藥物可以直接阻斷病毒與受體的結(jié)合，有效打破乙肝病毒在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過程，為功能性治愈乙肝奠定基礎(chǔ)。
到目前，這種藥物已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵階段，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都有著良好的表現(xiàn)。同時(shí)，他們研發(fā)的可以皮下給藥的HH-006也已在澳大利亞開展臨床試驗(yàn)?！耙腋尾《竞投「尾《径加肗TCP作為受體，HH-003在治療丁肝病人中也已顯示出了突出的療效和前景?！崩钗妮x說。
開發(fā)高效抗新冠藥物
作為與病毒打交道多年的科學(xué)家，李文輝在多種病毒的研究方面都有耀眼的成果。2003年SARS肆虐時(shí)，還在美國做博士后研究的李文輝就與同事們一起，在世界上第一個(gè)找到了SARS的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2，也是新冠病毒的受體）。
新冠疫情發(fā)生后，李文輝果斷放下其他工作，提出要抓緊開發(fā)廣譜性抗新冠病毒藥物。相關(guān)課題很快得到國家科技部和北京市科委、中關(guān)村管委會(huì)的支持，他迅速組織力量，夜以繼日進(jìn)行攻關(guān)。針對新冠病毒變異性強(qiáng)的特點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)以其受體ACE2為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)了精巧的藥物分子結(jié)構(gòu)，以“不變應(yīng)萬變”，阻斷新冠病毒各種變異株進(jìn)入人體細(xì)胞的通道。研究團(tuán)隊(duì)還考慮到老年人、有基礎(chǔ)疾病、孕婦和哺乳期女性等人群對藥物安全的更高要求，讓藥物只均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……
經(jīng)過努力，他們的研究很快就獲得了重要的突破，先是設(shè)計(jì)出了HH-120分子，之后又開發(fā)成了霧化吸入劑和鼻噴霧劑。HH-120代表了全球大分子霧化吸入領(lǐng)域內(nèi)，在科學(xué)以及工藝方面新的標(biāo)桿。后續(xù)的臨床研究表明，這種藥物具有良好的治療和預(yù)防新冠的效果。在病毒中和實(shí)驗(yàn)中，它對不斷出現(xiàn)的變異株如XBB，EG.5等一直保持優(yōu)異的中和能力。
“我們花了不少時(shí)間在抗新冠病毒藥物研發(fā)上，也得到了包括藥監(jiān)局等多方面的幫助和支持。”李文輝說，“有價(jià)值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實(shí)際問題，是責(zé)任，也是幸運(yùn)?！?nbsp;
追求解答真正的科學(xué)問題
自回國以來，李文輝的科研可謂碩果累累，尤其是在乙肝、丁肝病毒的研究方面，更是取得了一系列的重要突破。2022年，李文輝因發(fā)現(xiàn)了乙型和丁型肝炎病毒感染人的受體為鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP），有助于開發(fā)更有效的治療乙型和丁型肝炎的藥物的成就而獲得了號(hào)稱“中國諾貝爾獎(jiǎng)”的未來科學(xué)大獎(jiǎng)（生命科學(xué)獎(jiǎng)）。他表示，我們突破了一個(gè)點(diǎn)，很高興由此帶動(dòng)的相關(guān)研究現(xiàn)在已形成了一個(gè)面，大家一塊在推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展。
他認(rèn)為，基礎(chǔ)研究最重要的是提出問題和找出解決問題的途徑。科學(xué)研究既有探索性，也有目的性。一些科學(xué)發(fā)現(xiàn)，表面看起來是偶然的，但實(shí)際上前期可能已有大量的失敗經(jīng)歷，把錯(cuò)誤的都排除了，成功就是必然的了，二者并不矛盾。
對于正在進(jìn)行中的乙肝等病毒研究，李文輝表示，治愈乙肝是個(gè)復(fù)雜和艱巨的挑戰(zhàn)，但相關(guān)研究還是在一步步推進(jìn)，曙光在前，希望未來能解決，或者說至少解決一部分人的乙肝及相關(guān)問題，這個(gè)是全球的同行，也包括我們自己在積極努力的方向。
數(shù)十年的科研生涯，也讓李文輝對于科技創(chuàng)新有了自己的一些感悟。“我們的研究希望盡可能地貼近于科學(xué)的本質(zhì)，追求解答真正的科學(xué)問題”他說，“科研是社會(huì)資源在支持，科學(xué)工作者要能夠給社會(huì)有意義的產(chǎn)出，而不是提出一些不是問題的問題，或者解決一些‘假’問題，在膚淺的事情上打轉(zhuǎn)。”
當(dāng)然，科技創(chuàng)新也離不開良好的大環(huán)境。與過去很長一段時(shí)間相比，北京市的科技創(chuàng)新生態(tài)已發(fā)生了翻天覆地的變化。以李文輝所在北生所為例，該所采用了與國際接軌的管理和運(yùn)行機(jī)制，誕生了一大批具有世界影響力的科研成果。截至2022年12月底，北生所以通訊作者單位共發(fā)表SCI論文644篇（SCI是國際范圍內(nèi)最權(quán)威、學(xué)術(shù)價(jià)值最大的學(xué)術(shù)檢索系統(tǒng)，可被SCI檢索的期刊，均為各領(lǐng)域核心期刊）；在《自然》、《科學(xué)》、《細(xì)胞》三大國際頂尖科學(xué)刊物上共發(fā)表論文51篇，在國內(nèi)外相同領(lǐng)域研究機(jī)構(gòu)處于領(lǐng)先地位。
這其中，就包含有多項(xiàng)世界級(jí)原創(chuàng)突破，除了李文輝團(tuán)隊(duì)在全球首次發(fā)現(xiàn)乙肝病毒入侵肝細(xì)胞的受體，給治愈乙肝帶來希望之外，還有邵峰團(tuán)隊(duì)對細(xì)胞焦亡的研究，開啟了炎癥和腫瘤研究領(lǐng)域新方向；王曉東實(shí)驗(yàn)室通過對細(xì)胞程序性死亡的研究，解釋了雄性生殖系統(tǒng)衰老的機(jī)制；湯楠團(tuán)隊(duì)在國際上首次建立了原發(fā)性肺纖維化發(fā)病的全新機(jī)制，是肺纖維化這一不治之癥研究的重要突破；陳婷團(tuán)隊(duì)揭示皮膚成纖維細(xì)胞在白癜風(fēng)疾病中的重要作用，打開深入研究白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制和治療手段的大門……
在誕生一大批原始創(chuàng)新碩果的同時(shí)，北生所進(jìn)一步推動(dòng)成果轉(zhuǎn)化，捕獲原始創(chuàng)新的社會(huì)價(jià)值。截至目前，基于所內(nèi)創(chuàng)新成果孵化而出的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)已有6家。其中李文輝團(tuán)隊(duì)根據(jù)成果轉(zhuǎn)化需要成立了華輝安健公司，研發(fā)的用于治療慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的中和抗體HH-003注射液已獲中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心突破性治療品種認(rèn)定。
另外，北生所科研副所長邵峰基于天然免疫和細(xì)胞焦亡通路的研究，成立了炎明生物公司，專注于開發(fā)治療炎癥和腫瘤的革命性創(chuàng)新藥物，目前通過成果轉(zhuǎn)化，已開展9個(gè)全新作用機(jī)制（FIC）的項(xiàng)目。其中天然免疫小分子激活劑的腫瘤免疫治療新藥項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究階段，該項(xiàng)目是全球范圍內(nèi)第一個(gè)利用全新天然免疫激活機(jī)制來開展腫瘤免疫治療的小分子新藥。
還有普沐生物公司源自北生所湯楠博士團(tuán)隊(duì)在肺再生和肺疾病領(lǐng)域的突破性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，阻斷肺纖維化發(fā)展和延長肺纖維化壽命的相關(guān)抗體藥物，目前已完成各項(xiàng)臨床前研究。去年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予在研新藥PMG1015孤兒藥資格認(rèn)定。
對于北生所以及北京市科技創(chuàng)新展現(xiàn)出來新面貌，李文輝表示，北京是創(chuàng)新的高地，有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢和傳統(tǒng)，也有自己的責(zé)任定位?！霸谖磥?，我們的科學(xué)研究仍然是要瞄準(zhǔn)世界最高水平，不僅要從點(diǎn)突破到線，還要再發(fā)展到面，并推動(dòng)這個(gè)更高水平的‘立體面’向前行進(jìn)?！?nbsp;
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